Ремоделирование нервных цепей человека при глиобластоме снижает выживаемость

Nov 23, 2023

Nature, том 617, страницы 599–607 (2023 г.) Процитировать эту статью

36 тысяч доступов

1 Цитаты

767 Альтметрический

Подробности о метриках

Глиомы синаптически интегрируются в нейронные цепи1,2. Предыдущие исследования продемонстрировали двунаправленное взаимодействие между нейронами и клетками глиомы: активность нейронов стимулирует рост глиомы1,2,3,4, а глиомы повышают возбудимость нейронов2,5,6,7,8. Здесь мы стремились определить, как изменения нейронов, вызванные глиомой, влияют на нейронные цепи, лежащие в основе когнитивных функций, и влияют ли эти взаимодействия на выживаемость пациентов. Используя внутричерепные записи мозга во время выполнения языковых задач по лексическому поиску у бодрствующих людей, а также биопсию опухолевой ткани и эксперименты по клеточной биологии, мы обнаружили, что глиомы реконструируют функциональные нейронные схемы, так что соответствующие задаче нервные реакции активируют инфильтрированную опухолью кору далеко за пределами корковых областей. которые обычно рекрутируются в здоровом мозге. Сайт-направленные биопсии из областей внутри опухоли, которые демонстрируют высокую функциональную связь между опухолью и остальной частью мозга, обогащаются субпопуляцией глиобластомы, которая демонстрирует отчетливый синаптогенный и нейронотрофический фенотип. Опухолевые клетки из функционально связанных областей секретируют синаптогенный фактор тромбоспондин-1, который способствует дифференциальным взаимодействиям нейрон-глиома, наблюдаемым в функционально связанных областях опухоли по сравнению с областями опухоли с меньшей функциональной связностью. Фармакологическое ингибирование тромбоспондина-1 с помощью одобренного FDA препарата габапентина снижает пролиферацию глиобластомы. Степень функциональной связи между глиобластомой и нормальным мозгом отрицательно влияет как на выживаемость пациентов, так и на их способность решать речевые задачи. Эти данные демонстрируют, что глиомы высокой степени злокачественности функционально реконструируют нейронные цепи в человеческом мозге, что одновременно способствует прогрессированию опухоли и ухудшает когнитивные функции.

Злокачественные опухоли головного мозга, такие как глиобластомы, существуют в контексте сложной нервной системы. Нейрональная активность способствует росту глиомы как посредством паракринной передачи сигналов (нейролигин-3 и нейротрофический фактор головного мозга (BDNF)) и AMPAR (α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-рецептор пропионовой кислоты), опосредованной возбуждающими электрохимическими синапсами1 ,2,3,4.

Аналогичным образом, глиобластомы влияют на нейроны, вызывая гипервозбудимость нейронов за счет секреции несинаптического глутамата и синаптогенных факторов5,6 и уменьшая количество тормозных интернейронов7. Помимо доклинических моделей, мы ранее продемонстрировали на бодрствующих и покоящихся пациентах, что инфильтрированная глиобластомой кора головного мозга демонстрирует повышенную возбудимость нейронов2. Механизмы, с помощью которых глиобластомы сохраняют способность взаимодействовать с нейронными цепями и изменять кортикальную функцию, остаются не полностью понятными9. Расшифровка процессов, с помощью которых глиомы реконструируют нервные цепи, может раскрыть терапевтические уязвимости для этих смертельных видов рака мозга. Чтобы восполнить эти пробелы в знаниях, мы провели интраоперационную электрофизиологию, в то время как пациенты выполняли речевые задачи: мы проанализировали локальные потенциалы поля в инфильтрированной глиобластомой коре во время инициации речи, определили декодируемость нервных ответов и выявили биологические факторы синаптического обогащения в клетках глиобластомы (расширенное исследование). Данные рис. 1 и дополнительных таблиц 1 и 2).

Глиобластомы и другие глиомы высокой степени злокачественности взаимодействуют с нервными элементами, что приводит к изменениям на клеточном и сетевом уровне10,11,12,13. Хотя нейроны в мозге, инфильтрированном глиобластомой, гипервозбудимы в состоянии покоя, степень гипервозбудимости нейронов, специфичной для конкретной задачи, и способность извлекать нейронные особенности из коры, инфильтрированной глиомой, остаются неясными. Чтобы изучить когнитивную активность нейронов коры, инфильтрированной глиобластомой, мы выбрали группу взрослых пациентов с кортикально проецирующими опухолями в латеральной префронтальной коре (LPFC; расширенные данные, рис. 2a). Электрокортикографические (ЭКоГ) электроды помещали на инфильтрированную опухолью и нормально выглядящую кору головного мозга. Сигналы ЭКоГ, отфильтрованные в диапазоне 70–110 Гц, использовались для анализа мощности диапазона высоких гамма-диапазонов (HGp), которая тесно связана с локальными спайками популяции нейронов14,15 и увеличивается при кортикальной гипервозбудимости16. Спектральные данные продемонстрировали четкое разделение частот на опухолевых и неопухолевых электродах (рис. 1а и расширенные данные, рис. 3а).